2015年ノーベル生理学・医学賞 ⇒ プベルル酸             

2015年ノーベル生理学・医学賞



The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2015

屠呦呦:Tu Youyou


マラリアは伝統的にクロロキンやキニーネで治療されていましたが、その効果は低下していました。

1960年代後半までに、マラリアを根絶する取り組みは失敗し、マラリアは増加傾向にありました。

当時、中国の屠呦呦:Tu Youyouは、新しいマラリア治療法の開発という課題に取り組むために、伝統的な漢方薬に目を向けました。

マラリアに感染した動物の漢方薬の大規模なスクリーニングから、植物Artemisia annua=アルテミシア アヌア=和名:クロニンジン=中国名:黄花蒿(ヨモギ=)からの抽出物が興味深い候補として浮上しました。

しかし、結果に一貫性がなかったため、Tu Youyou は古代の文献を再検討し、Artemisia annua から有効成分を抽出することに成功する手がかりを発見しました。

Tuは、後にアルテミシニンと呼ばれるこの成分が、感染した動物とヒトの両方でマラリア原虫に対して非常に効果的であることを最初に示しました。

アルテミシニンは、マラリア原虫の発生初期段階で急速に死滅させる新しいクラスの抗マラリア薬であり、重症マラリアの治療において前例のない効力があることを説明しています。



アルテミシア アヌア =名前の由来は、ギリシャ神話:狩猟・貞潔の女神:アルテミスです。

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マダガスカルのコロナ治療薬とアルテミシアの話

 

コロナ治療の万能薬? アフリカでもマラリア薬に脚光

 

William C. Campbell
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Satoshi Ōmura
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大村天然化合物リガンドを用いたケミカルツール分子、医薬品シーズ分子の創生

 

思春期熱マラリア原虫K1寄生虫株に対するin vitroでの抗マラリア特性、ヒト二倍体胚細胞株MRC-5に対する細胞毒性、およびPlasmodium berghei感染マウスモデルを用いたin vivoでの有効性を評価しました。

トロポン骨格上の3つのヒドロキシ基が抗マラリア活性に必須であるという以前の情報から、カルボン酸部分を対応するエステル、アミド、およびケトンに変換しました。

これらの誘導体は、思春期の酸と同等のin vitroでクロロキン耐性マラリア原虫に対して抗マラリア活性を示しました。

ペンタン-3-イルエステル、シクロヘキシルエステル、イソ-ブチルケトン、シクロヘキシルメチルケトンはいずれも、15 mg/kgの経口投与でin vivoで特に強力な抗寄生虫効果を示し、明らかな毒性がないことを確認しました。

これらのエステルは、既存の一般的に使用されている抗マラリア薬であるアルテスネートより効果的でした。

Puberulic acid=プベルル酸  ⇒ ⇒ ⇒  ペンタン-3-イルエステル、シクロヘキシルエステル、イソ-ブチルケトン、シクロヘキシルメチルケトン

Derivatization=誘導体化   Antimalarial evaluation=抗マラリア評価



強力な抗マラリア薬である思春期血酸の簡潔な全合成

要約

思春期血酸の効率的で実用的な全合成は、コア骨格に酸素原子を導入することなく、54%の全体収率、および2つのC-C結合形成のみで、8つのステップで達成されました。

主要な形質転換としてのトロポロン骨格の構築は、出発物質としてのD-(+)-ガラクトースから脂肪族トリオールのマルチタンデム酸化によって達成されました。

ガラクトース(単糖の一種)
Beta-D-Galactopyranose.svg









脂肪酸トリオール(フィタントリオール)
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2018 年度 実績報告書

大村天然化合物リガンドを用いたケミカルツール分子、医薬品シーズ分子の創生

公募研究

研究領域 化学コミュニケーションのフロンティア

研究課題/領域番号 18H04629

研究機関 北里大学

研究代表者

砂塚 敏明 北里大学, 感染制御科学府, 教授 (30226592)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2020-03-31

キーワード 創薬シード / ケミカルツール / 生理活性 / 天然物 / 生物活性リガンド / 世界三大感染症 / 全合成 / 抗マラリア薬

研究実績の概要

マラリアは世界三大感染症の1つに位置付けられ、年間の罹患者は約2億人、死者は約43万人に及ぶ。近年、既存の抗マラリア薬に耐性をもつ原虫の出現が増加しており、新たな作用機序を持つ治療薬の開発が急務となっている。

さらに蔓延地域の経済的、衛生的状況から、安価で且つ、経口薬として単回投与で効果を示すことが求められる。

その様な背景のもと、北里生命科学研究所における抗マラリア活性物質探索スクリーニングの結果、Penicillium viticola FKI-4410株培養液中よりPuberulic acid (1)と類縁体が単離された。

これら天然物の中でも1はin vitro試験において既存薬であるChloroquineの耐性株に対して高活性を示すことから新たな作用機序を持つと期待される。

しかしながらin vivo試験において、腹腔内投与では抗マラリア活性を示すが毒性を示し、更に経口投与では活性を示さないことが判明した。

そこで新規抗マラリア薬の開発を目的に、1をリード化合物とした多様的誘導体合成を指向した全合成経路を確立し、構造活性相関の解明と、経口投与において高活性で且つ低毒性な化合物の探索を目指し本研究に着手した。

Puberulic acid=プベルル酸=は7員環芳香環であるトロポン環骨格をもち、分子量が小さいため、安価でかつ簡単に大量合成可能と期待できる。

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そこで、新たな抗マラリア剤の開発を目標に、閉環メタセシスを鍵反応としてPuberulic acidの7員環骨格を構築しさらに芳香化を達成し、Puberulic acidのグラムスケールでの全合成を達成した。

更に、この合成法を利用して様々な誘導体を合成した所、エステル体TRPG-56やTRPG-58はin vivoにおいて高活性且つ毒性を示さず、経口投与においても活性を示した。

現在までの達成度 (区分)

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

微生物代謝産物より、抗マラリア薬となる興味ある医薬品シーズ分子を3つ見出す事が出来た。

今後の研究の推進方策

これまで見出した新規天然物をリードとして、様々な誘導体を合成してより特異的で強力な薬剤を創製していく。そして、それをケミカルツール分子として、作用機作を明らかにして行く。



『マラリアビジネス』という映画とスキャンダラスな抗マラリア薬事情

 

WHO : アルテミシアの非医薬品形態の使用について警告

 

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